研究揭示导致食肉病的细菌劫持神经元避免遭受免疫摧毁机制

2018-05-16 绿谷生物 Cell
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 导致普通的链球菌性喉炎的病原菌获得不好的名声主要是因为它导致的令人痛苦的扁桃体肿大和旷课,但这种狡猾的病原菌有一个鲜为人知的更加阴暗的一面。

这种被称为化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)的细菌也是导致严重的食肉病(flesh-eating disease)的主要原因。食肉病也被称作坏死性筋膜炎(necrotizing fasciitis),在美国每年多达1200人患上这种疾病,全世界有200000人患上这种疾病。虽然比较罕见,但是这种感染深入皮肤下层,并进入结缔组织和肌肉中,难以迅速诊断和治疗,而且能够迅速致命。那么,是什么促使这种细菌阻止人体的免疫防御并造成如此巨大的组织损伤?

在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院的研究人员以小鼠为研究对象,对化脓性链球菌使用的策略提供了有趣的见解,并指出了几种遏制它的新方法。他们指出为了确保存活下来,这种细菌劫持神经元并利用在损伤或感染期间神经系统与免疫系统之间发生的正常通信。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection”。论文通信作者为哈佛医学院微生物学与免疫学助理教书Isaac Chiu博士。

图片来自Erica Alana Alexandre for Chiu Lab, Harvard Medical School。
 

这项研究还提出了两种不同的涉及神经调节的方法来避免疾病并治疗小鼠中的这些感染。 如果也在大型动物和人类中成功地得到证实,那么这些方法可用于阻止这种细菌的危险性迁移,防止广泛感染并阻止疾病进展。

当身体受伤时,神经系统开始起作用。神经元发送两个单独的信号。其中的一个信号进入大脑,告诉它哪里出现差错,从而触发疼痛感。另一个信号进入免疫系统,告诉它远离。这个“远离”信号起着重要的保护作用。在组织损伤或外伤的情况下,过度活跃的免疫系统当调动一群抵抗疾病的细胞时会对健康组织造成严重的附带损伤。为了阻止这种免疫混乱,神经元能够发送化学信号告诉免疫系统制止它的攻击性细胞。

这些研究人员发现导致食肉病的这种细菌正是利用这两个系统之间交谈的一个正常部分来避免免疫破坏。

在当前的这项研究中,这些研究人员的首要任务是构建人类疾病的高保真度动物模型。为此,Chiu及其同事们给小鼠注射了来自遭受侵袭性链球菌感染的患者(包括坏死性筋膜炎患者)的细菌菌株。

最初的一组实验鉴定出细菌毒素链球菌溶血素S(streptolysin S)---已知当被链球菌分泌时,它能够杀死红细胞---是引发疼痛和随之而来的神经元内部的免疫沉默级联反应的关键催化剂。事实上,遭受经过遗传修饰后缺乏这种毒素的链球菌感染的小鼠没有表现出因感染出现疼痛的迹象,也没有发展成侵袭性疾病。当遭受经过重新基因改造产生这种毒素的链球菌再次感染时,这些小鼠患上全面的疾病。当这些研究人员给小鼠注射一种中和抗体来灭活链球菌溶血素S时,这些小鼠表现出较少的指示疼痛的症状,这表明这种毒素确实是疼痛的关键触发物。

进一步的实验表明一旦与神经元接触,链球菌溶血素S促使它们向大脑发出疼痛信号,提醒它哪里发生差错,与此同时诱导它们释放一种神经化学物质,即神经递质CGRP(calcitonin gene-related peptide, 降钙素基因相关肽)来抑制免疫系统。实验表明CGRP以两种方式积极干扰身体的免疫防御。首先,它阻碍了身体将称为嗜中性粒细胞的抗疾病免疫细胞召唤到感染部位的能力。其次,它阻止任何成功地进入感染中心的嗜中性粒细胞释放产生类似漂白剂的杀菌物质的酶。

Chiu说:“实际上,这种神经信号让正常情形下召唤身体中的抵抗感染的免疫细胞来阻止感染的警报系统不发出警报。”

Chiu说,对于清洁的未受感染的伤口,这恰恰是阻止由过度活跃的免疫系统引起的破坏组织的炎症所需的正确反应。然而,在这种情况下,它允许链球菌不受阻碍地进行组织破坏性的迁移。

这些研究人员说,在感染部位缺乏诱导炎症的嗜中性粒细胞可能解释了为什么在坏死性筋膜炎的早期阶段,患者往往经历强烈的疼痛,但没有发生当吞噬细菌的嗜中性粒细胞涌向伤口时产生的严重肿胀、发红和整体炎症。

为了证实神经元是实际的作用靶标,这些研究人员使用化学方法和基因方法沉默了一部分小鼠的疼痛纤维。当遭受这种致病细感染时,这些小鼠比具有完整神经元的小鼠更好地控制它们的感染。

接下来,这些研究人员将一种神经阻断物质---肉毒杆菌神经毒素A(botulinum neurotoxin A)---注射到一组小鼠体内。

在进行这种神经阻断物质注射一周后,这些小鼠被这种致病菌感染。与未接受这种神经阻断物质注射的小鼠相比,这些经过这种预处理的小鼠仅产生极小的伤口,从未进展为全面的疾病。在另一项实验中,这些研究人员不是在感染之前而是在感染之后立即进行肉毒杆菌注射。再次,这种神经阻断注射控制感染的扩散,仅导致小的局部病变。第三组小鼠在感染两天后(它们已产生伤口)接受神经阻断注射。这种注射本质上阻止了感染,避免了肌肉和软组织遭受进一步损伤。 

在最后一组实验中,这些研究人员利用一种可注射的或可吞服的CGRP阻断分子治疗小鼠来阻断CGRP的免疫抑制活性。这种治疗使得免疫细胞不理会神经元发出的“远离”信号,从而成功地阻止遭受这种致病菌感染的小鼠发生坏死性筋膜炎扩散。

肉毒杆菌注射已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于各种化妆品和治疗用途,包括治疗偏头痛。CGRP阻断剂正在申请FDA批准用于偏头痛治疗。

这些研究结果表明注射型神经阻断物质和抗体或其他的针对CGRP的药物有望治疗坏死性筋膜炎。

Chiu说,“我们的研究结果提供了一个突出的例子,说明神经系统和免疫系统是如何紧密交织在一起的,以及在遭受感染时,它们之间的相互作用是如何复杂化的。我们的研究还强调了调节一个系统来影响另一个系统作为一种抵抗感染方法的治疗潜力。”

参考资料:

Felipe A. Pinho-Ribeiro, Buket Baddal, Rianne Haarsma et al. Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection. Cell, Published online:10 May 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.04.006