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《Science》、《Cell》文章介绍同一个生理节奏基因

From: Updated:2007-04-28
        三支研究小组各自独立在小鼠中发现一个生理节奏基因。诱变筛选(Mutagenesis  screens)结果显示,编码FBXL3蛋白的基因发生突变,小鼠的生物钟会延长几个小时;生化分析结果显示FBXL3是生物钟关键蛋白的降解所必需的。文章刊登于两篇《Science》文章和一篇《Cell》文章。

        “我觉得这是一个非常令人振奋的发现,”  Scripps  研究所Steve  Kay说(未参与研究),“说明早期遗传学仍旧是鉴别新的钟基因(clock  genes)的有利工具。”

        哺乳动物的生理节奏是由基因转录和翻译的反馈环产生的。转录因子CLOCK和BMAL1驱动钟基因Period  (Per)和Cryptochrome  (Cry)表达,这两种基因表达的蛋白与CLOCL和BMAL1相互作用,抑制它们的转录。PER和CRY蛋白降解,抑制作用下降,转录重新开始。回路中有延滞(Delays),以致整个周期约为24小时。一个重要的延滞含有PER和CRY蛋白的翻译后修饰,决定了这些蛋白降解的时长。

        第一篇《Science》文章讲述,英国Harwell医学研究理事会(MRC)Sofia  Godinho和剑桥MRC的Elizabeth  Maywood率领的研究小组,诱导小鼠发生突变以寻找新的生物钟基因,结果发现一个名为Fbxl3的F-box基因发生突变会导致小鼠的生理周期延长到27个小时(他们称之为“after  hours”)。“他们在那些突变动物中发现了一个显著现象,”马萨诸塞大学医学院David  Weaver说(未参与实验),“这说明(FBXL3)是一个非常重要的调解者。”

        另一篇《Science》文章讲述,纽约大学医学院Luca  Busino率领的研究小组在体内实验中发现,FBXL3蛋白与CRY蛋白结合,驱动CRY降解,没有FBSL3的情况下CRY降解缓慢,延长了CLOCL:BMAL1的再活化所需时间,导致小鼠生理周期延长。

        MRC  Harwell的Patrick  Nolan说,体内实验直接证明蛋白酶体降解,通过F-box蛋白,是维持哺乳动物生理节奏动态平衡的重要调节机制。

        第二篇文章高级作者Michele  Pagano说:“这两篇文章相互证明,他们(第一篇文章)有体内实验证据,我们解释了他们的发现。”

        《Cell》文章讲述,由西北大学Sandra  Siepka和Seung-Hee  Yoo率领的研究小组也发现了一个会延长生理周期的FBXL3突变,并将其命名为Overtime  (Ovtm)。这种小鼠的突变与《Science》文章报道的突变不是发生在同一个氨基酸上。研究人员还发现FBSL3功能丢失,CRY蛋白会变得稳定,随之抑制几种钟基因转录。

        “因为CRY蛋白没有降解,它们抑制CLODK和BMAL驱动的转录,”文章高级作者Joseph  Takahashi解释说。下一个任务是寻找通过控制钟蛋白降解而影响生物钟的更多基因。“CRY的例子说明还会有蛋白降解特异调节的其它例子。”

        某些调节钟蛋白降解的基因不一定是特异调节生物钟的,但“更有可能是调节蛋白稳定性的因素,”Weaver说,“当然有很多机制修饰这些蛋白和其稳定性。”
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