肠道细胞利用microRNAs控制微生物组

2016-02-23 绿谷生物 Cell Host Microbe
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生物学前沿之一就是谈论操纵我们的肠道微生物组(microbiome)。这听起来像一个大胆的想法,但它看起来像是我们可能一直就在修改我们的微生物组,甚至都没有意识到这一点。一篇新的来自美国哈佛大学医学院的Howard Weiner、Shirong Liu及其研究团队的论文提示着我们的肠道细胞早就知道如何利用miRNAs(microRNAs,微小核糖核酸)控制我们体内的细菌。相关研究结果近期发表在Cell Host & Microbe期刊上,论文标题为“The Host Shapes the Gut Microbiota via Fecal MicroRNA”。

肠道细胞释放miRNAs

我们知道粪便中的miRNAs可作为疾病的生物标志物。为了观察正常条件下miRNAs是否存在于粪便中,研究人员获取人和小鼠粪便样品,在这两种样品中发现了大量的miRNAs:(1)在肠道的不同部分,miRNAs谱是不同的;整体而言,回肠中的miRNAs要比结肠中的多;(2)无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠具有更多的miRNAs存在于粪便中,但是患有葡聚糖酸钠(DSS)诱导的结肠炎的小鼠因这种疾病杀死肠上皮细胞而具有更少的miRNAs存在于粪便中。

为了找出粪便中这些miRNAs的来源,研究人员在多种类型小鼠细胞中敲除Dicer1基因,其中该基因是制造miRNAs所必需的。当他们通过敲除Dicer1阻断肠上皮细胞或Hopx+细胞中的miRNAs制造时,miRNAs水平下降了。

肠道中的miRNAs调控肠道微生物组

肠道中的miRNAs是令人关注的,但并不是非常令人吃惊。真正令人吃惊之处在于当研究人员研究缺乏Dicer(因而产生更少的miRNAs)的小鼠时,这些小鼠具有更加多样化的肠道菌群。令人印象深刻的是,将从野生小鼠粪便中纯化的miRNAs移植到这些miRNAs缺乏的小鼠体内能够将肠道细菌多样性降至正常水平。

在真核生物中,miRNAs影响基因表达,因此研究人员验证一下这些miRNAs中的任何一个是否在细菌基因组中具有潜在的结合位点,确实,它们的确如此。证据有:(1)对经预测具有miRNAs结合靶标的两种细菌---具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和大肠杆菌---进行测试,结果表明当与这些miRNAs一起混合时,这两种细菌生长得更好,但是经改造缺乏miRNAs结合靶标的这两种细菌则没有这种效果;(2)当给这些miRNAs标记上Cy3(一种这两种细菌能够吸入的染料)后,研究人员证实它们确实进入这两种细菌体内;(3)更重要的是,miRNAs显著地改变了它们体内预期的靶标基因表达;(4)在一种令人印象深刻的优雅干预下,研究人员将加强大肠杆菌生长的miRNAs加入到小鼠饮用水中,这些miRNAs确实在小鼠体内增加大肠杆菌生长。

因此,宿主肠道细胞分泌的miRNAs确实改变肠道微生物组,但是但这对健康有什么影响吗?为了解答这一问题,研究人员针对患有葡聚糖酸诱导的结肠炎的小鼠开展研究。这些在其肠道中不能制造miRNAs的小鼠具有更加恶化的症状,但是只需移植来自野生型小鼠的miRNAs而不是细菌就足以显著改善它们的结肠炎症状。

等一下,但是还有很多问题等待解答

这项研究揭示了宿主与微生物组之间的一个全新的相互作用,这也提出了一系列新问题。比如,肠道中哪种形式的miRNAs是最为重要的---在胞外膜泡(extracellular vesicle)中自由移动,抑或其他?miRNAs如何改变细菌基因表达?

尽管这些新的问题还需人们去解答,但是这项研究证实动物能够而且确实能够在基因水平上操纵它们体内的细菌。也许最令人兴奋的发现是只需把miRNAs加入到饮用水中就能够改变肠道细菌。miRNAs相对较为低廉,以及我们每天不断发现肠道细菌的更多健康效果,因此如果我们能够找出合适的miRNAs来培养合适的细菌的话,那么我们可能每天都能让肠道细菌重新洗牌。

doi:10.1016/j.chom.2015.12.005

The Host Shapes the Gut Microbiota via Fecal MicroRNA

Shirong Liu, Andre Pires da Cunha, Rafael M. Rezende, Ron Cialic, Zhiyun Wei, Lynn Bry, Laurie E. Comstock, Roopali Gandhi, Howard L. Weiner

The host gut microbiota varies across species and individuals but is relatively stable over time within an individual. How the host selectively shapes the microbiota is largely unclear. Here, we show that fecal microRNA (miRNA)-mediated inter-species gene regulation facilitates host control of the gut microbiota. miRNAs are abundant in mouse and human fecal samples and present within extracellular vesicles. Cell-specific loss of the miRNA-processing enzyme, Dicer, identified intestinal epithelial cells (IEC) and Hopx-positive cells as predominant fecal miRNA sources. These miRNAs can enter bacteria, such as F. nucleatum and E. coli, specifically regulate bacterial gene transcripts, and affect bacterial growth. IEC-miRNA-deficient (Dicer1(ΔIEC)) mice exhibit uncontrolled gut microbiota and exacerbated colitis, and WT fecal miRNA transplantation restores fecal microbes and ameliorates colitis. These findings identify both a physiologic role by which fecal miRNA shapes the gut microbiota and a potential strategy for manipulating the microbiome.