细胞通讯与细胞信号转导
Cellular Signal Transduction
细胞信号转导的重要性
贝时璋教授 ：根据生物物理学的观点，无非是自然界三个量综合运动的表现，即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化，这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用。
薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”
细胞通讯与细胞信号转导
生物所处的环境时刻在变化，机体功能的协调统一要求细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制称作细胞通讯(Cell Communication)。
细胞或者识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号(来自于周围或远距离的细胞)，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。这种针对外源性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(Signal Transduction)
信息与信号
信息是认识主体（人、生物、机器）所感受的或所表达的事物运动的状态和运动状态变化的方式。信息的特征为：
（1） 接收者在收到信息之前，对它的内容是不知道的，所以信息是新知识、新内容。
（2） 信息是能使认识某一事物的未知性或不确定性减少的有用知识
（3） 信息可以产生，也可以消失，同时信息可以被携带、贮存及处理（
4） 信息是可以量度的，信息量有多少的差别。
信号是信息的载体，它是物理性的。
细胞信号转导的重要性
生物体的生命活动受遗传信息及环境变化信息的调节控制 。
细胞的基因表达及增殖、分化、生长、衰老、死亡、代谢、神经传导、免疫等
生存依赖于精巧调控的细胞间、细胞内分子通讯网络
内环境恒稳态
对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组织细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节。此外当外界环境变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。
细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的。
细胞信息传递方式
细胞通讯方式
三种方式:
胞间隙连接
表面分子接触通讯
化学通讯
细胞信息传递方式
间隙连接(Gap Junction)
两个相邻的细胞间存在着一种特殊的由蛋白质构成的结构－连接子(Connexon)。连接子两端分别嵌入两个相邻的细胞，形成一个亲水性孔道。这种孔道允许自由交换分子量为1500道尔顿以下的水溶性分子。这种直接交换的意义在于相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆地促进相邻细胞对外界信号的协同反应。连接子为一个多基因家庭，现已发现12个成员。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对细胞的生长、分化、定位及细胞形态的维持具有重要意义。
膜表面分子接触通讯
细胞都有众多的分子分布于膜的外表面。这些分子或为蛋白质，或为糖蛋白。这些表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。膜表面分子接触通讯也属于细胞间的直接通讯，最为典型的例子是T淋巴细胞与B淋巴细胞的相互作用。
化学通讯
细胞可以分泌一些化学物质－蛋白质或小分子有机化合物至细胞外，这些化学物质作为化学信号(chemical signaling)作用于其它的细胞(靶细胞)，调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。化学通讯是间接的细胞通讯，即细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号为介质来介导的。根据化学信号分子可以作用的距离范围，将其分为三类
细胞信号
1、生物大分子的结构信号：
蛋白质、多糖、核酸的结构信息
2、物理信号：电、光、磁
3、化学信号：
细胞间通讯的信号分子：激素、神经递质与神经肽、局部化学介导因子、抗体、淋巴因子
细胞内通讯的信号分子 ：cAMP, cGMP, Ca2+, IP3, DG、NO
化学信号分类 根据分子作用的距离
内分泌(endocrine)系统
以激素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。
旁分泌(paracrine)系统
以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。
自分泌(autocrine)系统
神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在100nm以内。
化学信号 根据其溶解性分类
脂溶性化学信号:
脂溶性化学信号可以通过膜脂双层结构进入胞内，其受体位于胞浆或胞核内。
水溶性化学信号:
水溶性化学信号不能进入细胞，其受体位于细胞外表面。
所有的化学号都必须通过与受体结合方可发挥作用.
信 息 物 质
Signal Molecules
一、细胞间信息物质
凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间信息物质(extracellular signal molecules)，或第一信使。
① 类固醇衍生物：如肾上腺皮质激素、性激素等；
② 氨基酸衍生物：如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；
③ 多肽及蛋白质：如生长因子、细胞因子、胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等；
④ 脂类衍生物：如前列腺素。
⑤ 气体分子：如NO，CO等。
根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，又可将细胞间信息物质分为：
神经递质；
内分泌激素；
局部化学介质；
气体信号。
神经递质：
激素(hormone)是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。
在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能。
激素被分泌后，可以三种不同的方式作用于靶细胞：
①内分泌(endocrine)：激素分泌后作用较远的靶细胞，其传递介质为血液。
②旁分泌(paracrine)：激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。
③自分泌（autocrine)：激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。
局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。
体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸（AA）、生长因子等。
二、细胞内信息物质
在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 。
细胞内信息物质主要包括：第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶等。
1．第二信使：
在细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使(secondary messenger) 。
第二信使主要包括：
环核苷酸类：如cAMP和cGMP；
脂类衍生物：如甘油二酯（DAG）；神经酰胺，花生四烯酸；
无机物：如Ca2+、NO；
糖类衍生物： 1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。
细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质或酶分子，常与其他蛋白质或酶构成复合体以传递信息。包括：
G蛋白及其调节蛋白，如GEF、GAP等；
信号连接蛋白，如SOS，GRB2等；
具有酪氨酸激酶活性的胰岛素受体底物-1/2（IRS1/2）；
各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等。
3. 第三信使：
负责细胞核内、外信息传递的物质称为第三信使(third messenger) ，又称为DNA结合蛋白。
第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。
细胞间信息物质影响细胞功能的途径
细胞外信号通讯通常包括六个步骤：
1、合成
2、信号细胞释放信号分子
3、信号分子运输到靶细胞
4、通过特定受体蛋白的信号检测
5、细胞内由受体-信号复合体触发的代谢、功能和发育的改变
6、信号的消除，终止细胞响应
受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。
绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。
能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。
受体的功能有三个方面：
识别与结合；
信号转导；
产生相应的生物学效应。
一、受体的分类、结构与功能
这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。
多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递。
当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。
膜 受 体
根据受体的分子结构可将膜受体分为：
即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。
此型受体的共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有4-6个跨膜区。
此型受体包括:烟碱样乙酰胆碱受体(N-AchR)、A型-氨基丁酸受体(GABAAR)、谷氨酸受体、甘氨酸受体及5-羟色胺受体(5-HTR)等。
其中:
GABAAR及甘氨酸受体对Cl -、HCO3-离子的通透性具有选择性，
5-HTR对Na+、K+离子的通透性具有选择性，
N-AchR和谷氨酸受体对Na+、K+及Ca2+离子的通透性具有选择性。
G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。
受体的跨膜区由7个螺旋结构组成；多肽链的N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。
大多数常见的激素受体和慢反应神经递质受体是属于G蛋白偶联型受体。
G蛋白即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三种亚基构成的异三聚体。其中亚基可与GTP、GDP结合，并具有GTPase活性。
G蛋白异三聚体的分子结构
G蛋白有许多种类，不同的G蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶联起来，将特异的信息传递到细胞内。
现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的亚基有20余种，亚基有5种，亚基有12种。
G蛋白存在有活性和无活性两种状态。当亚基与GDP结合，并构成异三聚体时呈无活性状态。
当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与亚基的C-端相互作用，促使GDP从亚基上脱落下来，而GTP结合上去，G蛋白被激活。此时，亚基与亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。
接着，亚基的GTPase将GTP水解为GDP，亚基重新与亚基结合而失活。
3. 单个跨膜螺旋受体：
此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜-螺旋区只有一个，通常由22~26个氨基酸残基构成，具高度疏水性。
受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。
受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。
此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。
4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：
胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。
此型受体主要包括类固醇激素受体，如糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)；维生素D3受体(VDR)以及甲状腺激素受体(TR)。
这些激素进入细胞以后，能与特异性受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。
胞内受体通常为单体蛋白，含400-1000个氨基酸残基，分为四个功能区域：
二、受体作用的特点
1．高度的亲和力(high affinity)：激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（Kd）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为10-11～10-9 mol/L。
