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蛋白质组学研究前瞻

  

基因体的研究,将使人类生物密码及表现讯息依序排列出来,如同将英文字母依顺序排在一本大字典里,但是这个是静态且为潜在 (potential) 讯息,这些基因有的生物功能仍然需积极瞭解。生物医学的研究,在 post-genomics 仍有走不完的路。基因体资料好比给我们一个地图,实际的风景,要亲临现场才能了解。我们在病毒学研究历史上已充分突显这个限制。比如B型肝炎病毒基因体在二十年前已完全解出,只含四个基因,但二十年后,仍有许多B型肝炎的问题未解。人类基因体有十万个基因,将要多少年去了解?因此生物医学研究者不需惶恐,要冷静思考,如何利用基因体资料加速生物医学的发现。

对医学研究者而言,眼前是一个黄金时代,人类所以产生疾病,有一部分是基因体有天然的变异 (natural variation 或 diversity),这可看做广义的生物多型性或多样性 (polymorphism)。而这种特异点遗传疾病,特别清楚,多半是某一个或几个基因发生的变异,导致表现型异常。所以如果能针对遗传相关的疾病家族,加以分析,决定与基因体那一片断或区间有密切的连锁关係,我们就可以利用基因体字典,寻找该区间有的基因,而快速的缩小搜寻范围,帮忙找到致病基因,这是目前盛行的定位选殖 (positional cloning) 策略。

在生物医学界,如生物学是观察生物体的歧异性;人类学则是观察、记录人类表现型之差异。而医学是看人类生理、病理表现型的差异,理论上只要累积足够的桉例,就可以进行与相关基因的连锁分析 (linkage analysis),而帮忙找出目标基因。这种分析,在单基因或性联基因的遗传疾病上,特别有成果。因此基因体研核心研究室,将建立 泛基因体的连锁分析 技术。与临床医师合作,如果有良好的临床桉例以及遗传家族,就可以加以分析,快速的解决问题。

研究基因的动态(Dynamic)表现,唯有从蛋白质着手,由各物种基因体我们可以推出其蛋白质组的组成,由所含有的蛋白质种类及含量,可以推断出该生物的生理、代谢情形及病变。然而每一个基因并不是随时都在表现的,因此一个细胞在不同发育或生理时期会有不同的蛋白质组。蛋白质的表现可以是疾病的「原因」,也可以是疾病的「结果」。

蛋白质组学分析技术具有高产能、广泛运用的优点,由于电脑资讯科技的蓬勃发展,强大的运算处理能力使的研究实验结果可以储存在资料库中并有效率的进行分析比对,应用到相关的领域中。蛋白质组研究在后基因体时代(Post-genome era)具有强大的功能,蛋白质有複杂且多样的化学特性,可执行种种的生物功能,在不同表现时期有不同的蛋白质组;要以二维电泳及质谱仪技术来进行蛋白质组全面性的分析,还需克服部分难题;例如(1)二维电泳对于微量蛋白质的解析能力,(2)简化检体的製备过程,(3)能否在最适当的时间点取得欲探讨的蛋白质的检体,(4)实验上的再现性能否再提高,(5)数据分析处理的能力。这些都需要不同领域的合作才能够釐清蛋白质的功能表现。

藉由蛋白质组学的研究找出疾病的病变蛋白质:由于大部分的人类疾病几乎都可以在基因上找到根源,因此若能够标出造成病变基因的位置,也就能够找出造成病变的蛋白质(marker protein)。在清楚瞭解病变蛋白质后,就有可能推出该疾病的致病机制,进而可以发展出该疾病的检测方法,甚至是治疗方法。这是在临床医学上的应用。

除此之外,我们还可以藉由蛋白质组学的研究来推测出目标生物的代谢途径:检查一个生物体蛋白质组内的所有蛋白质,进而试着拼凑出其细胞的代谢途径。例如当我们发现某病原菌的蛋白质组中有hexokinase(此为糖类代谢中所需的一种酵素),以及其它所有的glycolysis(糖类分解)的酵素,就可以推断此病原菌具有糖解作用,甚至有其下游的糖类代谢作用等。如此便可以瞭解该病原菌的整体代谢,并找出其弱点加以攻击。

有关检验医学发展的特点,在于将医学相关的生命科学技术或检验之相关成果很快地转化为检验医学项目而应用于临床诊断上;蛋白质组分析除了能够探讨生命现象及疾病的发生外,对于检验医学的最大贡献在于经由比较不同个体间的蛋白质组,找出具有临床意义或与疾病相关的蛋白质,进而发展出相关的的检验试剂及项目,或是与生物晶片结合,製作成蛋白质晶片,运用于临床检验及医护点(point of care)上,这些都是指日可待的。

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