Genentech在这个领域获得了极大的成功。1995年，Genentech收购了IDEC公司研制的名为Rituxan的新药，这是第一种成功瞄准癌细胞蛋白质的单克隆抗体药物，用于早期淋巴瘤的治疗，1997年获得FDA的批准。现在Rituxan已成为美国最畅销的药品之一。



　　随后，Genentech又相继开发了几种治疗性单抗并获得FDA批准上市，这些产品上市以来销售额快速增长，该公司也一举跃居世界第二大生物制药企业。



　　目前上市的单抗药物适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病方面。肿瘤治疗一直是抗体药物研发最活跃的领域，目前上市的抗体药物中用于肿瘤治疗的单抗占最大比例，进行临床II期或III期试验的候选抗体药物中40%用于抗肿瘤治疗。单抗对相应的抗原具有高度特异性，这是其靶向性抗肿瘤作用的分子基础，因此，确定并利用与肿瘤细胞相关的分子靶点是研制单抗药物的关键。



　　最早上市的单抗药物为鼠源抗体。由于人体内产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，临床上面临一定的风险，因此人源化是单抗药物的发展趋向。



　　2、治疗型疫苗



　　治疗型疫苗(Therapeutic  Vaccine)是另一类靶向治疗药物，是能够打破患者体内免疫耐受，重建或增强免疫应答的新型疫苗。治疗型疫苗能在已患病个体诱导特异性免疫应答，消除病原体或异常细胞，使疾病得以治疗。主要应用于目前尚无有效治疗药物的疾病如肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。



　　与治疗型单抗相同的是，肿瘤治疗也是国际上治疗型疫苗的最主要应用领域，与单抗不同的是，治疗型疫苗多运用于病原体引发的肿瘤治疗。从产业化情况来看，治疗型疫苗的研发及商业化进程步履蹒跚，迄今为止，治疗型疫苗在开发过程中临床研究或商业推广失败的例子不胜枚举。尽管在一些以特殊研究对象为基础的小样本临床研究中，治疗型疫苗表现出了较好的疗效，但以美国这个全球最为重要的医药市场来说，至今只有两例治疗型疫苗获得批准。究其原因，主要在于：



　　第一，众多实体肿瘤缺乏特异性抗原，尽管目前已在实体肿瘤中发现了500多种肿瘤抗原，但只有少数抗原较为特异，且这些抗原免疫原性较弱。即便在癌症预防性疫苗研究领域，由美国Merck公司研制的专门针对宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症疫苗才于2006年9月获得FDA批准上市，其之所以取得较好的临床效果，与宫颈癌病因明确是分不开的，而宫颈癌也只是人类历史上少数几个找到明确病因的肿瘤之一。



　　第二，疫苗缺乏有效的抗原递呈。现有的疫苗在此环节上存在两个问题：一是进入的大部分疫苗与APC不能充分接触难以实现抗原递呈；二是即使有少量疫苗被APC捕获，也因抗原表达量甚微难以发挥有效的抗原递呈。



　　第三，如何打破机体免疫耐受。尽管目前通过采用共刺激分子修饰的疫苗有可能打破机体对肿瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的实验数据。



　　尽管如此，治疗型疫苗具有的靶向性治疗特点仍然吸引着许多公司跃跃欲试，目前全球有超过65家公司在研167个治疗型疫苗产品，特别是在肿瘤治疗领域，预防和治疗型癌症疫苗的出现被称为本世纪制药界最值得期望的突破之一。有研究报告显示，癌症疫苗市场2007年将达4.81亿美元，2012年将超过80亿美元。



　　美国生物制药行业发展历程——实体经济与资本市场



　　毫无疑问，美国是生物制药行业的绝对领先者。美国的生物技术药物年销售额占到全球的60%以上，拥有世界上最成功的生物制药公司和最先进的技术。美国的生物制药公司数量也位居全球第一，小型独资生物技术研发公司的大量出现成为一种美国现象，而在欧洲和日本，这种特征并不那么明显。研究美国生物制药行业的外部生存环境与产业竞争力的关系，显然对分析中国生物制药行业的现状和发展方向大有裨益。



　　一、技术突破带动市场热情追捧



　　华尔街每一次对生物技术股的追捧，都与生物技术领域的重大突破休戚相关。



　　20世纪50-70年代，基础分子生物学研究取得了重大进展，逆转录过程、限制性内切酶、末端转移酶、连接酶等的发现使得基因重组成为可能，许多难以获得的蛋白被表达出来。这些被称为“魔术子弹(magic  bullet)”的蛋白多针对一些难以治愈的疾病，干扰素、EPO、胰岛素均是这个时期的产物。技术的重大突破使生物技术产品工业化成为可能，许多生物技术公司应运而生，并催生了80-90年代初期资本市场第一次无比高涨的热情。



　　20世纪90年代中期，美国股市整体走淡，第一次生物产业投资狂潮亦渐渐平息，生物技术企业在资本市场上反应平淡，IPO减少，生物技术股总市值增长缓慢。而仅仅几年后的2000年，人类基因组计划(HGP)的实施拉开了第二次生物技术革命的序幕。HGP这将使得许多疾病的病因将被揭开，药物设计从最初的随机发现转向靶向研究。生物技术划时代的突破性革命重新点燃了投资者的热情，2000年，华尔街生物技术股总市值达到3600亿美元，几乎是1999年的3倍！风险投资总额也达到顶峰。



　　以Amgen为例。该股在Nasdaq上市后股价持续走高，从可获得的数据来看，1984年末仅为0.104167美元，到1989年该公司第一个产品Epogen获得FDA批准，股价已上涨到1.020833美元！1991年，公司的第二个产品Neupogen获得批准，股价亦从1990年末的2.59375美元上涨到1991年末的9.46875美元！



　　Amgen的股价下一次大幅上涨始于1998年，同期Nasdaq生物技术指数亦大幅上涨，这一次资本市场对生物技术股的热情追捧主要由于我们在上文提到的人类基因组计划渐渐浮出水面。



　　Genentech又是一例。该股股价走势与其治疗型单抗的上市紧密相关。上文表中显示，Genentech分别于1997、1998年分别上市了2个单抗产品，这是第一波上涨的起源。2003、2004年，该公司又上市3个单抗产品，对应的，股价亦从2002年底的16.58美元一路上扬。



　　Millennium的股价走势也许最能代表生物技术股的特征。该股股价随着人类基因组计划的推进愈走愈高，当Nasdaq为以网络股、生物技术股为代表的科技股疯狂的时候，该股股价从1998年底的6.47美元一直涨到2000年底的61.88美元，几乎翻了10倍！而到2001年，伴随着科技股泡沫的破灭，股价一路下滑，近年来保持平稳。其间的跌宕起伏，也许就体现着生物技术股的魅力。



　　二、制度环境——产业化的助推剂



　　美国国会在20世纪80年代初通过的《贝赫-多尔法案》和《斯蒂文森-魏德勒法案》允许将财政资助的研究成果申请专利，并允许将专利授权给某个制药企业专营。在此之前，自然界已知的微生物、细胞、蛋白等因被认为是天然物质而无法申请专利，这两项法案的推出使得学术成果向商业化的转换加快，大量研发型生物制药公司纷纷成立，大学等科研单位成为早期美国生物制药公司(包括Amgen和Genentech)的发源地。



　　美国的小型生物制药公司初创时大多与科研单位紧密联系，强大的学术能力起到了明显的推动作用。美国科技劳动力市场的高度流动性、学术研究成果的商业化倾向促使优秀科学家参与到企业中去进行研究开发。美国政府根据科学家的申请，最高可出资100万美元帮助握有创新生物技术的学者注册成立新型生物技术公司，以促进该技术的产业化，也就是说，政府投资提高了科学家转型为企业家的成功率。



　　资料来源：中国生物技术产业发展报告



　　三、融资渠道——注入生命之血



　　生物技术产业的蓬勃发展也带动了资本市场的热情，20世纪80-90年代初期是美国生物制药资本狂热期。美国风险投资业(VC)经历70年代的萎缩后80年代开始复兴，生物技术的快速发展吸引了大量VC涌入。以Genentech为例，公司最初以一家VC公司的10万美元作为科研启动经费，作为回报，该公司持有其25%的股份。9个月以后，另一家VC公司投资85万美元，持股25%。与上一次注资相比，每股价格从12.5美分上涨到78美分。此时Genentech的产品——生长激素抑制素、重组人胰岛素、重组人生长激素等还尚在实验之中。1977年，Genentech合成生长激素抑制素，这一突破再次吸引VC的眼球，公司第三次获得VC投资额95万美元，但这家VC公司只得到了8.6%的股份。



　　VC在支持新生物技术公司成长过程中起到了非常重要的作用。同其它制药子行业一样，生物技术公司在产品上市之前需要大量的资金投入，表中列举了PhRMA成员药品研发各阶段资金投入比例，这当然也包括生物制药公司。表中数据表明，超过40%的资金投入集中在上市前临床实验阶段。由于早期许多生物技术公司脱胎于大学等科研机构，临床前研发资金多来源于政府拨款，因此VC(还有一些大型化学制药公司)主要从临床实验阶段介入进行投资。



　　Nasdaq市场在生物技术公司的发展过程中功不可没。Nasdaq放宽对新上市公司的要求，吸引了大批在80年代开始快速成长的公司，在经过前期的投入后，股票上市是VC退出的最佳方式。Nasdaq对企业上市要求比较低，只要符合下面的三个条件及一个原则，就可以申请挂牌。



　　80年代，生物技术企业首发上市交易活跃，投资者疯狂追捧。1980年10月，Genentech作为第一家生物企业在NASDAQ上市，此时，Genentech只有4年的发展时间，主要产品尚在酝酿之中，总收入只有900万美元，税前利润仅30万美元，总资产500万美元。但公司上市1小时之内股价从每股35美元涨至每股88美元，成功募集3500万美元。VC、高科技企业、Nasdaq市场三者之间形成了共同繁荣的局面。



　　时至今日，VC和IPO仍然是美国生物技术企业募集资金的主要渠道，占到整个行业募集资金的50%左右。



　　中国生物制药行业——在希望中前行



　　随着近二十年的发展，中国生物制药行业已成长为我国医药工业中的后起之秀。到目前为止，我国在生物制药研究方面已经取得了一定的成就，生物制药产业的初步格局已经形成。



　　一、创新能力分析



　　1、基础研发实力世界Top10



　　像美国一样，中国生物制药产业的基础由大学和公立研究机构的研究活动奠定，两者的研究项目都是在政府资助下完成。资助渠道包括国家自然科学基金、高技术研究发展计划(即863计划)、国家重点实验室计划等。从其成立至今的20多年里，国家自然科学基金每年对生命科学和生物技术领域的资助都占其资助总额的三分之一左右。在国家重点实验室计划中，生命科学和生物技术领域的重点实验室数量在7大科学领域中居于首位，占总数的23.5%。由科技部推行的中国高技术研究发展计划(863计划)中，生物技术占民用领域经费总额的四分之一以上。



　　近年来中国在生物制药领域的基础研发方面取得了一定成就，在发表论文数量和被引用次数方面，中国排列前十，中国科学院也是美国以外唯一入选发文数量前十的研究机构。



　　2、怎样看待中国生物制药行业的创新能力



　　虽然中国生物制药领域在基础研发方面走在世界前列，但从企业层面，行业研发水平给大多数投资者的印象是“仿制”，对于这一点，我们认为：



　　(1)技术创新具有“阀值效应”，当前中国生物制药企业还不具备这种规模



　　根据创新经济学的观点，技术创新遵循“阀值理论”，即只有当研发资源集中到一定程度才能使研发成果稳定输出。众所周知，新药研究是一个高投入、高风险、长周期的过程，我国生物制药企业普遍规模小，销售收入少，即使研发投入占销售收入比例较高，其绝对值仍然很小，特别是在技术研发的产业化方面，具有明显的规模效应。单个企业大量投入资金进行创新药研究极困难，这也是我国生物制药企业原创研究少、仿制产品多、产品重复生产的原因之一。



　　纵观美国生物制药行业的发展，大量小型生物制药企业无法获得资金支持的情形亦比比皆是。从成功的生物制药企业发展历程来看，资本市场、风险投资、传统大型化学制药企业的积极参与是其得以发展壮大的重要原因，在这些方面，中国皆处于处级发展阶段。像其他新生行业的发展初期一样，对生物制药行业的实业投资往往伴随着痛苦、曲折、寂寞与忍耐，但谁会否认这是个充满希望的行业？对生物制药行业二级市场的投资亦如此。