YAP/TAZ蛋白稳定和肿瘤发生发展的新调控机制

2023-01-05 BioArt 绿谷生物网

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细胞信号控制着细胞结构与功能、组织分化与器官发育以及个体生理功能的每一个环节。细胞乃至机体感应和适应环境变化是通过调节细胞信号网络来完成的，而细胞信号转导的失常（如Hippo信号转导因子YAP/TAZ的过度激活）在细胞生长失调和肿瘤发生发展中扮演了重要角色。从果蝇到哺乳动物中都存在并高度保守的Hippo信号通路，在器官大小、组织稳态维持以及再生修复等过程中起到关键调控作用。上游信号转导的串联激酶和下游行使功能的转录模块构成了经典的 Hippo信号通路。在经典Hippo通路中，抑制细胞生长的信号能够激活MST-LATS激酶链，导致YAP/TAZ转录共激活因子的磷酸化，并随后可被SCFβ-TrCP泛素化连接酶招募和最终被蛋白酶体降解。当MST-LATS激酶链不活跃时，未磷酸化或去磷酸化的YAP/TAZ转入细胞核，介导TEAD依赖的基因转录响应。YAP/TAZ是处于通路核心的关键组件，它们在肿瘤发生中起着关键作用。在人类恶性肿瘤中也观察到了与Hippo信号无关的YAP/TAZ的异常激活，但其机制在很大程度上仍然不清晰。

2023年1月4日，浙江大学生命科学研究院冯新华课题组与赵斌课题组联合在The EMBO Journal杂志上发表题为 HERC3 promotes YAP/TAZ stability and tumorigenesis independently of its ubiquitin ligase activity 的研究论文。该成果表明泛素连接酶HERC3不依赖其催化活性来拮抗另一个泛素连接酶SCFβ-TrCP的功能，提高YAP/TAZ蛋白稳定性，进而促进乳腺癌肿瘤发生发展。

该研究首先发现HERC3可与SCFβ-TrCP的底物识别亚基β-TrCP紧密结合，从而阻断了β-TrCP对其底物YAP/TAZ的招募，因此拮抗了SCFβ-TrCP介导的YAP/TAZ泛素化和降解。相应地，降低HERC3的表达水平能够导致了YAP/TAZ蛋白水平的降低。但是，HERC3对于YAP/TAZ的调控作用并不依赖其泛素连接酶活性，暗示人类基因组编码的酶可以通过发挥非酶的作用。进一步实验证明，HERC3调控YAP/TAZ的蛋白稳定性体现在YAP/TAZ靶基因的转录水平。HERC3的缺失抑制了乳腺癌细胞的增殖和转移，上述现象可被YAP/TAZ激活突变所恢复，证实HERC3以依赖YAP/TAZ的方式促进乳腺肿瘤的发生发展。此外，HERC3在乳腺癌病人样本中高表达，其较高的表达与YAP/TAZ蛋白水平呈正相关，而与患者的生存率呈负相关，及HERC3表达越高乳腺癌病人生存率越低。上述研究揭示了HERC3是乳腺癌中YAP/TAZ的一个重要调节器，证实了它在生理病理情况下对YAP/TAZ的重要调控作用，有助于加深对Hippo信号通路的理解，为进一步明晰Hippo信号通路在肿瘤中的作用提供新的理论依据并为乳腺癌治疗方法的改进提供新的思路。